慢性貧血是糖尿病的常見并發(fā)癥，自主神經(jīng)功能障礙、紅細(xì)胞壽命縮短、促紅細(xì)胞生成素 EPO抵抗、系統(tǒng)微炎癥狀態(tài)和腎功能受損是導(dǎo)致糖尿病貧血發(fā)生的重要因素。目前認(rèn)為，糖尿病慢性貧血狀態(tài)不僅與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)，還是影響糖尿病預(yù)后的獨立高危因素。貧血狀態(tài)將進(jìn)一步加速糖尿病腎病、糖尿病心臟病變、視網(wǎng)膜病變及糖尿病足等病變的進(jìn)展。
1、糖尿病貧血的流行病學(xué)研究
美國第三次健康營養(yǎng)分析調(diào)查（NHANES-Ⅲ）資料顯示，在腎功能損傷程度相當(dāng)?shù)那闆r下，糖尿病患者貧血發(fā)生率是非糖尿病患者的2倍。對慢性腎病腎功能早期評價調(diào)查（KEEP）發(fā)現(xiàn)，慢性腎病患者合并糖尿病者其貧血發(fā)生率是未合并糖尿病者貧血發(fā)生率的2倍。此外，另一項關(guān)于早期腎功能不全合并貧血的流行病學(xué)調(diào)查（PAREI）亦得到了相似的結(jié)果，慢性腎病合并糖尿病者貧血發(fā)生率52.7%，而未合并糖尿病者貧血發(fā)生率僅39.4%，兩組間統(tǒng)計學(xué)差異顯著。與其它慢性腎臟疾病相比較，DN貧血不僅發(fā)生早，而且程度重。男性患者腎小球濾過率GFR低于90 ml/min·1.73m²，女性患者GFR低于70 ml/min·1.73m²時就會出現(xiàn)血紅蛋白(Hb)水平下降，伴有蛋白尿的患者貧血的發(fā)生會更早。這些資料表明腎外因素參與了糖尿病貧血的發(fā)生。
2、糖尿病貧血發(fā)生的機(jī)制
?。?）自主神經(jīng)功能障礙：EPO合成受腎臟內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)節(jié)。糖尿病患者常伴有內(nèi)臟神經(jīng)支配障礙，導(dǎo)致機(jī)體對因貧血刺激 EPO合成增加這一反應(yīng)遲鈍。糖尿病患者神經(jīng)病變和貧血發(fā)生之間存在密切聯(lián)系。腎臟去神經(jīng)狀態(tài)可以干擾EPO的分泌。臨床上伴自主神經(jīng)病變患者貧血發(fā)生率更高。伴有自主神經(jīng)功能障礙的患者其EPO釋放能力常受損，伴發(fā)貧血的概率也明顯升高。
?。?）紅細(xì)胞壽命縮短：紅細(xì)胞壽命縮短也是導(dǎo)致糖尿病貧血的一個原因。糖尿病患者體內(nèi)紅細(xì)胞存在一定程度的代謝及功能異常，包括細(xì)胞膜脂質(zhì)成分變化、細(xì)胞膜通透性變化、紅細(xì)胞脆性增加及細(xì)胞之間黏附性增加等。糖尿病患者多元醇途徑激活導(dǎo)致山梨醇聚集及 Na+ /K+ ATP酶活性下降，紅細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸暴露，通過氧化作用改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且糖基化終末產(chǎn)物在紅細(xì)胞膜上堆積，產(chǎn)生的異常脂質(zhì)成分干擾了紅細(xì)胞變形能力，導(dǎo)致細(xì)胞膜流動性下降，紅細(xì)胞脆性及黏附性增加，使紅細(xì)胞在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)微循環(huán)中被破壞的風(fēng)險增加，紅細(xì)胞壽命縮短。腎臟 EPO合成水平反應(yīng)性的降低，使紅細(xì)胞壽命縮短加重了貧血的發(fā)生。
?。?）機(jī)體代謝狀態(tài)、炎癥反應(yīng)及藥物影響：EPO產(chǎn)生受缺氧誘導(dǎo)因子 HIF 1調(diào)控 ,缺氧使EPO產(chǎn)生增加，高血糖直接抑制缺氧刺激對HIF-1a表達(dá)的激活作用，使EPO對缺氧的反應(yīng)性降低。糖尿病微炎癥狀態(tài)、骨髓微血管病變及循環(huán)中抑制骨髓造血的異常物質(zhì)，例如炎癥因子、色氨酸代謝產(chǎn)物及糖基化異常物質(zhì)等均會抑制EPO產(chǎn)生。某些治療糖尿病的藥物亦可能加重貧血 ,特別是腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑已被證明能降低Hb水平，噻唑烷二酮類也會加重貧血；此外，EPO受體被糖基化修飾及紅細(xì)胞前體細(xì)胞被高血糖破壞也是貧血的原因 之一。
?。?） 腎臟損傷，EPO產(chǎn)生反應(yīng)性降低： 成人EPO90%由腎皮質(zhì)和外層髓質(zhì)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，慢性腎臟病中腎臟合成EPO能力受損。由于糖尿病腎損傷早期表現(xiàn)為腎小球肥大、腎臟高濾過狀態(tài)，多不會出現(xiàn)GFR水平降低，因此，DN患者的貧血常會在“腎功能正常”情況下發(fā)生。糖尿病貧血進(jìn)行性加重的關(guān)鍵因素是腎臟EPO產(chǎn)生細(xì)胞對貧血的刺激反應(yīng)性下降，導(dǎo)致EPO分泌相對不足所致。當(dāng)機(jī)體處于貧血狀態(tài)時，正常情況下EPO水平應(yīng)該呈指數(shù)式增長，但在DN患者卻不能維持這種增長趨勢。這種狀況下腎臟EPO合成水平不能滿足機(jī)體需要，無法使已低于正常的Hb水平恢復(fù)，進(jìn)而加重了貧血。糖尿病腎臟損傷將進(jìn)一步導(dǎo)致EPO產(chǎn)生減少進(jìn)而加重貧血，一方面腎臟損傷導(dǎo)致EPO產(chǎn)生細(xì)胞減少；另一個可能原因是EPO基因調(diào)控機(jī)制障礙盡管功能性EPO缺乏和腎功能不全密切相聯(lián)，但糖尿病貧血EPO缺乏和腎功能不全的程度并不成比例，較其它原因?qū)е碌哪I小球疾病EPO不足的程度更加嚴(yán)重。糖尿病腎小管間質(zhì)病變與GFR下降并不完全平行，即使是在蛋白尿陰性的早期DN亦可見到腎小管基膜增厚 ,皮質(zhì)間質(zhì)產(chǎn)生 EPO的細(xì)胞受到破壞。糖尿病累及腎臟導(dǎo)致小管間質(zhì)功能受損破壞腎小管、管周纖維母細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞之間信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致腎臟對貧血刺激的反應(yīng)性下降，EPO合成水平低下和貧血的發(fā)生。同時腎臟損傷以及糖基化終末產(chǎn)物會刺激腎小管周圍成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，后者產(chǎn)生EPO的效率較前者低很多，這可能是解釋DN患者較非DN貧血出現(xiàn)早的一個原因。目前研究表明 EPO基因的激活必須依靠成纖維細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞之間的內(nèi)在聯(lián)系，腎臟損傷導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞以及腎間質(zhì)纖維化會破壞腎小管、管周成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的功能連接，導(dǎo)致 EPO缺乏。事實上，內(nèi)源性EPO缺乏標(biāo)志著糖尿病腎小管間質(zhì)損傷的存在。
?。?）胰淀素(amylin)在DN患者腎組織中可有廣泛的沉積，其沉積部位可以在腎小球內(nèi)、血管壁以及小管間質(zhì)區(qū)域。DN患者腎組織amylin沉積者其腎小球系膜增生、結(jié)節(jié)病變及腎小球硬化的發(fā)生率較無amylin沉積患者明顯增高而小管間質(zhì)病變程度亦較無amylin沉積患者重。 發(fā)生 。
3、貧血和糖尿病靶器官損傷
?。?）貧血和DN貧血是導(dǎo)致DN進(jìn)展的獨立危險因素。貧血和DN進(jìn)展之間可能有以下幾種聯(lián)系。首先，組織缺氧是導(dǎo)致腎臟損傷進(jìn)展的重要機(jī)制。貧血導(dǎo)致腎組織缺氧，降低腎皮質(zhì)氧分壓從而促進(jìn)有絲分裂及纖維化。這一過程通過 HIF-1介導(dǎo)實現(xiàn)，HIF-1參與血管生成、血管舒縮反應(yīng)、血紅素加氧酶和內(nèi)皮素、糖酵解、細(xì)胞外基質(zhì)代謝的調(diào)控，而上述機(jī)制在腎臟損傷進(jìn)展過程中起重要作用。其次，Hb與機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)密切關(guān)聯(lián)，紅細(xì)胞是血液中主要的抗氧化成份。貧血促進(jìn)氧化應(yīng)激，可能是由于貧血導(dǎo)致紅細(xì)胞抗氧化物質(zhì)缺失包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和其他抗氧化蛋白產(chǎn)生減少。另外，腎性貧血伴隨著氧自由基增加，而氧化應(yīng)激增加又促進(jìn)了 DN的進(jìn)展。組織缺氧和氧化應(yīng)激刺激細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，增加腎間質(zhì)纖維化和腎小管細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腎小管萎縮和腎臟纖維化的進(jìn)展。
?。?）貧血和糖尿病心血管并發(fā)癥。貧血是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生率及死亡率增加的一個獨立危險因素。94%的糖尿病貧血患者伴有心臟病變，足見糖尿病貧血患者心臟病變的高發(fā)生率。貧血使血液攜氧能力下降，心臟負(fù)荷和交感興奮性增加，導(dǎo)致動脈粥樣硬化使，機(jī)體組織缺氧更加顯著。貧血增加心衰風(fēng)險，影響心功能不全者的預(yù)后。慢性貧血可致心輸出量增加，容量負(fù)荷加重，心率增快，最終導(dǎo)致左心室肥厚。糖尿病患者心室重塑功能受損，貧血持續(xù)存在將加速心功能不全的發(fā)生。糖尿病合并中度腎功能不全患者早期糾正貧血能夠改善其心功能。
?。?）貧血和高血壓?？刂蒲獕菏菧p少糖尿病并發(fā)癥和改善預(yù)后的最重要的治療手段。慢性貧血帶來一系列血流動力學(xué)改變，包括心輸出量增加和血液粘滯性降低，進(jìn)而降低血管阻力，這些因素引起的血壓改變對于“正常人”的影響可以忽略，然而在糖尿病、心衰以及慢性腎臟病患者，其血管不能代償性擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓。初治的高血壓患者中，合并貧血者較Hb水平正常者需服用更多的降壓藥才能達(dá)到相同的降壓效果。
?。?）貧血和糖尿病視網(wǎng)膜病變。貧血使糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險性顯著增加。貧血導(dǎo)致組織缺氧，缺氧是糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要發(fā)病機(jī)制，視網(wǎng)膜缺氧導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞以及隨后的新生血管形成，這是影響視力的主要病變。目前認(rèn)為，視網(wǎng)膜缺氧導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加，刺激新生血管形成以及視網(wǎng)膜水腫和滲出的發(fā)生。其次，貧血使血管反應(yīng)性舒張功能降低，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血性病變。
?。?）貧血和糖尿病神經(jīng)病變。持續(xù)高血糖導(dǎo)致糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變，表現(xiàn)為感覺異常，疼痛等神經(jīng)損傷表現(xiàn)。神經(jīng)缺氧在糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展進(jìn)程中起著重要作用，降低神經(jīng)內(nèi)氧合作用可能加速糖尿病神經(jīng)病變。例如在外周血管病變不對稱的患者中，下肢缺血性病變嚴(yán)重者其神經(jīng)損傷也較嚴(yán)重。
?。?）貧血和糖尿病足。貧血是導(dǎo)致糖尿病足患者下肢和高位截肢的一個重要危險因素。糖尿病足發(fā)生于大約15%的糖尿病患者。糖尿病足形成的原因有多個方面，其中一個重要原因是表皮氧合作用降低。事實上，糖尿病足患者在皮膚局部氧分壓<30mmHg時必須通過外科手術(shù)才能夠治愈。正常情況下Hb水平下降會通過降低血液粘滯度，增加末稍循環(huán)灌注和血管反應(yīng)性，以及增加 EPO水平促進(jìn)新生血管形成等一系列代償機(jī)制使貧血對損傷修復(fù)的影響降低到最低程度。而在糖尿病患者，特別是合并糖尿病微血管并發(fā)癥患者，所有這些代償機(jī)制受到損傷，導(dǎo)致?lián)p傷不能修復(fù)，必須通過外科手術(shù)干預(yù)治療。
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